Jonah’s Just Begun é uma organização sem fins lucrativos que procede à angariação de fundos e os distribui para investigação clínica, especificamente para a doença de Sanfilippo tipo C ou MPSIIIC.
A Joana é uma menina acima de tudo feliz. Adora a escola, os amigos, a família, a irmã…e aos 6 anos de idade foi diagnosticada com uma doença extremamente rara chamada Mucopolissacaridose tipo 3C, ou Síndrome Sanfilippo C.
Trata-se de uma doença genética, autossómica recessiva, e faz parte do grupo das doenças dos lisossomas para a qual não existe actualmente qualquer cura ou terapia. É uma doença metabólica, em que a falta de uma enzima crucial (acetyl-CoA: α-glucosaminide N-acetyltransferase) faz com que exista acumulação de material tóxico (sulfato heparano) no seu corpo, mais concretamente no cérebro, atacando o seu sistema nervoso central. É uma patologia neuro-degenerativa, em que com o tempo esta acumulação vai causando uma série de danos no cérebro, resultando numa progressiva perda de faculdades, nomeadamente a visão, fala, equilíbrio, demência e imensos problemas de motricidade. O resultado é um declínio progressivo, problemas de comportamento, distúrbios do sono, inflamação de alguns órgãos e uma esperança média de vida reduzida. O facto de ser afectado o sistema nervoso, faz com que uma série de condicionantes ao desenvolvimento de uma terapêutica se imponham, dada a dificuldade de atravessamento da barreira hemato-encefálica.
Desde cedo a Joana, revelou atraso no desenvolvimento da linguagem e uma constante necessidade de levar os objectos à boca. Aos 3 anos iniciámos as consultas de desenvolvimento infantil. Queríamos que esse atraso na fala se revelasse o menor possível no futuro. Não havendo indicação de que algo mais de errado se passaria com a Joana, seguimos todas as indicações dos especialistas. Terapia da fala, colocação de tubos nos tímpanos (duas intervenções cirúrgicas) por as otites serosas de que frequentemente padecia poderem afectar a audição e consequentemente a linguagem, medicação para aumento da capacidade de concentração, inúmeros exames devido à hiperactividade, às diarreias e ao aumento do tamanho do fígado…
O diagnóstico de Perturbação de Hiperactividade com Défice de Atenção não nos satisfazia. Até que um neuro-pediatra, numa única consulta e com a prescrição de uma análise à urina, chegou a uma conclusão. Depois de longos meses entre testes, exames e confirmação dos mesmos, a Joana foi finalmente diagnosticada com Síndrome Sanfilippo C. Entrámos num universo, para nós desconhecido, de enzimas, mutações genéticas, em que nada fazia sentido.
A busca incessante por informação levou-nos a trocar contactos com outros pais e especialistas noutras partes do Mundo. Em Dezembro 2010 juntámo-nos à Fundação Jonah’s Just Begun (JJB), com o objectivo de promovermos um tratamento para Sanfilippo C. Identificámos em conjunto os melhores investigadores no subtipo C, discutimos possíveis opções de tratamento com dezenas de clínicos e investigadores diferentes em conferências médicas. Com a ajuda do nosso conselho científico, a Fundação JJB identificou as melhores abordagens para o nosso subtipo e para a sua enzima de membrana “complicada”. Não sabemos de onde a “cura” virá e provavelmente irá ter uma abordagem multi-tratamento.
O NOSSO MODELO
HANDS (Helping Advance Neurodegenerative Disease Science) – Consórcio HANDS (Ajudar ao avanço da ciência em Doenças Neurodegenerativas)
HANDS é um consórcio de grupos de pacientes, cientistas e médicos que trabalham em conjunto para impulsionar a ciência para Sanfilippo Tipo C.
Grupos de doentes: do consórcio fazem parte os seguintes grupos de doentes: Jonah’s Just Begun-Foundation to Cure Sanfilippo Inc., JLK-Sanfilippo Research Foundation, Sanfilippo Sud e Sanfilippo Barcelona. São estas organizações que estão por trás do financiamento da ciência para o Síndrome de Sanfilippo Tipo C.
Cientistas: especialistas mundiais em pesquisa e tratamento de doenças de sobrecarga lisossomal, neurodegenerativas, como Sanfilippo, os cientistas HANDS concentram os seus recursos na criação de tratamentos e/ou encontrar uma cura para Sanfilippo Tipo C. Os investigadores principais do consórcio HANDS são: Alexey Pshezhetsky, do Departamento de Pediatria da Universidade de Montreal (Canadá), Brian Bigger, Senior Research Fellow na Universidade de Manchester (Reino Unido), e Alessandro Fraldi, investigador assistente no TIGEM ( Telethon Institute of Genetics and Medicine, Nápoles, Itália).
O consórcio HANDS conta com o aconselhamento de uma experiente equipa de médicos, investigadores e cientistas, os quais prestam imprescindível apoio. Agradecimentos especiais a: Sandra Alves, PhD; Wendy Chung, PhD; Graciana Diez Roux, PhD; Patricia Dickson, PhD; Sean Ekins, PhD; Maria Escolar, PhD; Paul Levy, PhD; Greg Pastores, PhD; Elsa Shapiro, PhD; Steve Wakley, PhD.
Todos os membros do consórcio desempenham um papel importante na criação de tratamentos para doenças ultra-raras. Os grupos de pacientes financiam a ciência. Os cientistas avançam na investigação. Os clínicos prestam aconselhamento e apoio aos grupos de pacientes. Juntos chegarão a um tratamento e a uma cura.
MISSÃO:
– Promover a investigação para o tipo C;
– Divulgar Sanfilippo e as doenças raras em geral – com o objectivo de alertar profissionais de saúde, pais, educadores, evitando erros de diagnóstico durante anos;
– Encontrar outras famílias afectadas – com certeza existem muitas mais crianças afectadas sem o saberem. A inexistência de um registo sobre o número de crianças afectadas, torna difícil conhecer com exactidão quantos somos;
– Encontrar uma cura num futuro próximo, financiando a investigação – ajudar não só a geração presente, mas também as gerações futuras.
O QUE É SANFILIPPO TIPO C?
Síndrome Sanfilippo é uma doença hereditária do metabolismo que torna o corpo incapaz de degradar longas cadeias de moléculas de açúcares chamadas glicosaminoglicanos (GAGs) ou mucopolissacáridos. O síndrome pertence a um grupo de doenças chamadas de mucopolissacaridoses (MPS), mais concretamente é conhecida como MPSIII.
O síndrome Sanfilippo ocorre quando as enzimas necessárias para degradar a cadeia de açúcar sulfato de heparano são inexistentes ou defeituosas. Assim este substrato (sulfato de heparano) é armazenado dentro dos lisossomas de cada célula no corpo. Por isso as mucopolissacaridoses pertencem ao grupo das chamadas doenças dos lisossomas.
Com a acumulação daqueles GAG’s ao longo do tempo, estes acabam por danificar as células, o que leva a uma progressiva deterioração do sistema nervoso central. No cérebro o nível de sulfato de heparano acumulado é crucial para o seu correcto funcionamento.
Até à data existem quatro tipos do síndrome Sanfilippo, dependendo de qual a enzima afectada. Estes quatro tipos são designados de A, B, C e D. Cada tipo tem uma progressão diferente, sendo que o tipo A é considerado mais severo que o tipo C ou D. No entanto, todos os tipos são fatais e a progressão da doença acaba por seguir o seu rumo.
Sanfilippo Tipo A é o mais comum. Os pacientes com este tipo, ou não têm ou têm uma forma alterada de uma enzima chamada heparan N-sulfatase. Incidência 1:100 000.
Sanfilippo Tipo B ocorre quando existe deficiência ao nível de uma enzima chamada N-Acetyl-a-glucosaminidase. Incidência 1:200 000.
Sanfilippo Tipo C ocorre quando existe deficiência ao nível de uma enzima chamada acetyl-CoA: a-glucosaminide N-acetyltransferase. Incidência 1:1 400 000.
Sanfilipo Tipo D ocorre quando existe deficiência ao nível de uma enzima chamada N- acetylglucosamine6-sulfatase. Incidência 1:1 100 000.
A doença desenvolve-se em três estados:
O primeiro estado torna-se normalmente óbvio até aos anos pré-escolares, com um ligeiro atraso no desenvolvimento global, caracterizando-se principalmente por atraso na linguagem, dificuldades de aprendizagem, infecções recorrentes ao nível dos ouvidos, diarreias, necessidade constante de levar objectos à boca.
O segundo estado caracteriza-se por problemas comportamentais acentuados, hiperactividade e distúrbios do sono.
No terceiro estado o corpo começa a sucumbir aos efeitos da acumulação tóxica do sulfato de heparano. Os problemas comportamentais desaparecem lentamente mas vários órgãos são afectados, bem como os ossos. Problemas de visão podem ocorrer. Perder a capacidade de comer, falar, andar, acaba por ocorrer.
Pacientes com o tipo A vivem normalmente até uma década. Tipo C e D vivem normalmente até à terceira década. O tipo B situa-se entre os dois espectros.
Actualmente não há cura para o síndrome de Sanfilippo. Na maioria dos casos, o tratamento é limitado a reduzir ou controlar os sintomas desta doença, certificando-se de que neurologistas, oftalmologistas, cardiologistas, otorrinos, ortopedistas são consultados rotineiramente. Os medicamentos para controlar os problemas de comportamento associados a esta doença não se têm mostrado eficazes. O aconselhamento genético é incentivado. Controlar a dieta reduzindo produtos lácteos e o glúten pode ser benéfico para ajudar a reduzir a produção de secreções (nariz/garganta), bem como controlar as diarreias. A intervenção precoce em Terapia da Fala, Terapia Ocupacional, Fisioterapia, Psicologia é muito benéfica.
INVESTIGAÇÃO EM CURSO:
TERAPIA GENÉTICA:
O projecto de terapia genética consiste, genericamente, em estudar uma forma de substituir, directamente no cérebro, o gene afectado, por um gene são, o que permitirá ao organismo a produção da enzima que está em falta.
CHAPERONES PARA MPS IIIC:
Os pacientes com mutações genéticas que resultem em alguma actividade biológica residual (geralmente mutações ‘missense’), podem beneficiar de uma terapia por chaperones, que no fundo são moléculas – via oral – que se ligam à enzima lisossomal (que não funciona por se encontrar ‘defeituosa’) e conseguem restabelecer a sua actividade, degradando o substrato acumulado (neste caso sulfato heparano). A identificação de chaperones é feita através de pesquisa computacional de bibliotecas de milhares de compostos.
CORRECÇÃO DE MUTAÇÕES SPLICING E NONSENSE:
Abordagem para correcção de mutações genéticas do tipo ‘splicing’ e ‘nonsense’, algumas causadoras de MPS IIIC, por forma a ser possível a produção da enzima em falta.
Dr. Daniel Grinberg and Dra. Lluïsa Vilageliu, Universidade de Barcelona, Espanha, colaboração com grupo de investigação do INSA, Centro Genética Médica Jacinto Magalhães, Porto.
TERAPIA REDUÇÃO SUBSTRATO:
Esta abordagem tem como objectivo a redução do substrato acumulado (sulfato heparano) no organismo, inibindo a sua produção.
Recentemente foi demonstrado que altas doses de genistein aglycone, reduziram significativamente, em ratinhos MPS IIIB, a acumulação lisossomal de sulfato heparano, bem como a neuro-inflamação no cérebro, resultando em melhorias ao nível do comportamento. Os resultados são ao nível do retardo da progressão da patologia. Ensaio clínico a iniciar em breve no reino Unido.
Dr. Brian Bigger, Universidade de Manchester, Reino Unido – Genistein Improves Neuropathology and Corrects Behaviour in a Mouse Model of Neurodegenerative Metabolic Disease
Investigação Pré-clínica Conduzida pelo Consórcio HANDS
Treating Neuropathology in Lysosomal Storage Disease
(Tratar a neuropatologia em doenças de sobrecarga lisossomal)
Investigador Principal: Alessandro Fraldi, Instituto Telethon de Genética e Medicina (TIGEM – Itália)
A linha de investigação no laboratório de Fraldi tem como objetivo planear e testar novas abordagens terapêuticas, pouco invasivas para tratar a neuropatologia em doenças de sobrecarga lisossomal (DSL).
Várias DSL são causadas pela deficiência de proteínas solúveis (hidrolases), que podem ser segregadas com diferentes taxas de eficiência. Uma das abordagens que está a ser desenvolvida neste laboratório, baseia-se na modificação das proteínas de modo a aumentar, tanto a sua secreção a partir do fígado, bem como permitir a sua chegada ao cérebro, após a administração intravenosa da proteína modificada ou através de um vetor viral contendo o gene com a proteína modificada. Estão a ser usados diferentes modelos animais (ratos), de várias Mucopolissacaridoses (MPS), para testar a viabilidade e eficácia desta estratégia terapêutica.
Um subconjunto de DLS é causada por deficiências de proteínas específicas da membrana lisossomal, tal como Sanfilippo tipo C. A natureza não-solúvel destas proteínas faz com que terapias para estas patologias sejam verdadeiros desafios. Neste projeto também se estão a desenvolver novos vetores de nano-partículas capazes de fornecer uma proteína de membrana, aos lisossomas de um cérebro doente.
Using Animal Models to understand and Cure Sanfilippo Disease
(Utilização de modelos animais para compreender e curar a doença de Sanfilippo)
Investigador Principal: Alexey Pshezhetsky, Universidade de Montreal
A doença de Sanfilippo, pertence a um grupo de doenças hereditárias infantis, devastadoras, que afetam o lisossoma, um compartimento celular responsável pela degradação e reciclagem de grandes moléculas biológicas. O síndrome Sanfilippo provoca danos cerebrais rápido em lactentes e crianças, acompanhados por problemas variados ao nível dos olhos, pele e ossos. A maioria dos pacientes tornam-se dementes e morrem antes da idade adulta.
Anteriormente, foram identificados defeitos de genes nos pacientes, que causam a doença de Sanfilippo. Neste momento pretende-se produzir e estudar colônias de ratos, que terão os mesmos defeitos nesses mesmos genes. Isto irá permitir entender exatamente como a doença afeta os pacientes humanos. Estes mesmos modelos animais (ratos) serão utilizados para testar diferentes drogas que potencialmente podem curar ou curar parcialmente a doença em alguns pacientes. Tais drogas (chamadas ‘chaperones’) ligam-se à proteína defeituosa que causa a doença de Sanfilippo e mudam a maneira como a mesma está moldada nas células. Como resultado, a proteína mutante torna-se normal, o que acaba por curar ou melhor a doença nos pacientes.
Defects in Communication between Brain Cells that Cause Dementia in Sanfilippo Disease
(Defeitos na comunicação entre as células cerebrais que causam demência na doença de Sanfilippo)
Investigador Principal: Alexey Pshezhetsky, da Universidade de Montreal
O principal objetivo deste projeto é compreender a razão para o declínio mental e demência em crianças afetadas com a doença de Sanfilippo tipo C e desenvolver novas estratégias terapêuticas. Através de estudos anteriores, foi desenvolvido um modelo animal (rato) para a doença e estudadas as alterações patológicas nos mesmos. A partir daí, foi proposto que o mecanismo subjacente à hiperatividade, perda de memória e outras mudanças no comportamento dos pacientes está relacionada com defeitos na comunicação entre as células cerebrais, chamadas neurónios. Para testar essa hipótese, este projeto estuda essas células no cérebro do modelo do rato da doença Sanfilippo.
Para atingir este objetivo, primeiro será analisada a estrutura do cérebro por um tipo especial de microscopia. Em seguida, será gerada uma estirpe de ratinhos Sanfilippo, contendo proteína verde fluorescente produzida pelas células do cérebro, o que nos permitirá estudar a forma dessas células e ver se eles são capazes de comunicar umas com as outras. Recentemente, o laboratório de Pshezhetsky, obteve resultados que apoiam fortemente a hipótese de que as células do cérebro doente Sanfilippo não podem produzir pequenas vesículas que emitem um sinal a partir de uma célula para outra. Esperamos, portanto, que as drogas utilizadas para normalizar a produção de tais vesículas, poderão ser uma abordagem adequada para o tratamento de pacientes Sanfilippo.
Assessment of the Efficacy of Long-Term Intracerebral AAV-hHGSNAT Delivery in MPSIIIC Mice
(Avaliação da eficácia a longo prazo da administração intracerebral de um vetor AAV-hHGSNAT em ratos MPSIIIC)
Investigador Principal: Brian Bigger, Universidade de Manchester
MPSIIIC é uma das quatro doenças conhecidas como Sanfilippo. Cada uma delas é causada por deficiências das enzimas que quebram longas cadeias de açúcares. As crianças com a doença, sofrem alterações comportamentais e neuro-degenerativas, progressivas e não existindo atualmente nenhum tratamento. MPSIIIC é causada por defeitos no gene HGSNAT, que codifica uma enzima lisossomal responsável por quebrar a longa cadeia de açúcar sulfato de heparano. Este defeito resulta no armazenamento celular de sulfato de heparano, e, finalmente, neuro inflamação e neuro degeneração. Em Sanfilippo C, a enzima em falta não é segregada, uma vez que é uma enzima localizada na membrana lisossomal. Isso significa que as estratégias de substituição enzimática, que são eficazes noutras doenças lisossomais não funcionam em MPSIIIC.
Esta estratégia de terapia genética pretende administrar a enzima HGSNAT diretamente nas células afetadas no cérebro, em zonas específicas. Será utilizado um vetor ‘Adeno Associated Virus (AAV)’ via injeção direta intracerebral no modelo animal MPSIIIC. Uma abordagem semelhante foi utilizada num ensaio clínico fase I / II, atualmente em curso para a doença Sanfilippo tipo A, em Paris. Foi desenvolvido um vetor otimizado para esta abordagem, para maximizar a entrega e expressão de genes em células afetadas. O objetivo é comprovar a eficácia pré-clínica neste modelo animal, para preparação de um ensaio clínico fase I / II para Sanfilippo C.
ESTUDO DA HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA
Um Estudo da História Natural da doença consiste em seguir um grupo de pessoas ao longo do tempo que têm, ou estão em risco de desenvolver uma determinada doença ou condição médica.
Num futuro próximo existirão terapias disponíveis para Sanfilippo C. Existir um estudo da história natural da doença, poderá significar maior celeridade na aprovação de uma terapêutica. Só é possível aferir a eficácia da mesma se compararmos os resultados com o curso normal da doença. É de extrema importância caracterizar o processo da doença, compreender a variabilidade na apresentação da mesma e descrever marcadores precoces da sua progressão.
Após uma análise criteriosa de vários locais onde pudesse ser desenvolvido o Estudo da História Natural da Doença para Sanfilippo C, o consórcio HANDS, contratou Dr. Paul Levy, do Hospital Infantil de Montefiore, NY (Bronx) como o principal investigador principal para o próximo Estudo de História Natural de Sanfilippo tipo C. O objectivo é avaliar a progressão da doença em pacientes MPS IIIC para identificar marcadores que podem ser utilizados em futuros ensaios clínicos de MPS IIIC, incluindo avaliações padronizadas clínicas, bioquímicas, neuro-cognitivas, comportamentais, de desenvolvimento.
Acerca do estudo:
Jill Wood
jill@jonahsjustbegun.org
Dr. Paul Levy
PLEVY@montefiore.org
The Children’s Hospital at Montefiore (MMC CHAM)
3415 Bainbridge Avenue
Bronx , NY 10467
Telefone: (718) 741-2450
Fax: (718) 920-6506
REGISTO DE PACIENTES
O registo de pacientes MPSIIIC será realizado em colaboração com a plataforma Patient Crossroads, através do programa CONNECT. Este programa e as 40 organizações de pacientes parceiras (incluindo a JJB) foram anunciados em Dublin a 16 e 17 Abril 2013, na International Rare Diseases Research Consortium Conference (IRDiRCC) através de um comunicado de imprensa.
CONNECT é uma plataforma de registo de pacientes, de acesso aberto, capaz de recolher dados sobre qualquer doença, desde as mais raras às doenças mais comuns. Na plataforma CONNECT, os pacientes registam os seus próprios dados, optando por consentir partilhar as suas informações de forma anónima. Patient Crossroads é responsável por garantir que clínicos, investigadores, empresas farmacêuticas e fundações das doença tenham acesso equitativo à informação dos pacientes de forma anónima.
Para mais informações, visite www.patientcrossroads.com.
Kyle Brown, PatientCrossroads
kyle@patientcrossroads.com
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